Американские ученые разработали препарат, который борется с мембранными белками раковых клеток, используя систему самой клетки. Это открывает новые возможности в противоопухолевой терапии.
На поверхности раковых клеток находятся определенные белки, которые спасают эти клетки от иммунного ответа. Обманывая иммунитет, посылая ему ложные сигналы, белки могут противостоять препаратам таргетной химиотерапии и таким образом предотвращать гибель раковой клетки.
Уже давно ученые пытаются создать лекарство, которое вмешивалось бы в работу «плохих» белков, воздействуя на их ключевые участки. Обычно в основу таких препаратов входят специальные молекулы-химеры, которые перемещаются из кровотока в клетки и блокируют белки-мишени, участвующие в процессах деления клетки. Действуя таким способом, молекулы-химеры останавливают рост опухоли и метастазирование. Эти препараты получили название низкомолекулярные.
Однако у такого способа лечения есть некоторые проблемы. Ученым не всегда удается подобрать «химеру» нужного размера, которая бы достаточно хорошо связывалась с ключевыми участками, чтобы затем блокировать активность «плохих» белков.
Статья по теме: Новая модель предсказывает десятилетнюю выживаемость пациентов при раке груди
В 1998 году биохимику Крейгу Крюсу из Йельского университета (США) пришла в голову идея создать лекарство, которое бы работало по совершенно другому принципу: не блокировало критически важные для раковых клеток белки, а запускало процесс их разрушения.
В начале 2000-х команда ученого разработала препарат под названием PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), который для уничтожения белков использует систему самой раковой клетки. В основе PROTAC лежит молекула-посредник, она соединяет «действенный фермент» (убиквитинлигазу) с труднодоступными белками, до которых не могут добраться другие лекарства, и как бы добавляет к ним «метку убей меня» — в результате раковая клетка их разрушает сама. В 2020 году завершился первый этап клинических испытаний PROTAC, который показал положительные результаты.
Некоторые ученые принялись использовать идею Крюса в борьбе с раком, но в ином ключе — предметом их исследования стали белки встроенные в мембрану. Почти 30 процентов всех белков человека — это мембранные белки, они обеспечивают передачу сигналов в клетку. Их повреждение приводит к хроническим воспалениям, развитию различных типов рака, сердечно-сосудистым заболеваниям, нейродегенеративным и аутоиммунным заболеваниям.
Мембранные белки слегка выступают над поверхностью клетки, на них можно воздействовать с помощью крупных молекул, например, молекулой антитела, которая легко вырабатывается организмом.
Ученые из Института раковых исследований Дана-Фарбер (США) предложили способ лечения рака, построенный на работе с мембранными белками трансферриновых рецепторов (TfR), которые участвуют в усвоении железа и содержатся почти во всех типах клеток организма. На поверхности раковых клеток обычно находится достаточно много белков этого рецептора, поскольку раковым клеткам требуется больше железа, чем обычным.
Американские биохимики создали препарат на основе модифицированных антител TransTAC, которые связывают мембранные белки рецепторов трансферрина и белки-мишени. Работа опубликована в электронном архиве научных статей и препринтов по биологии bioRxiv.
Рецепторы трансферрина поглощают железо с помощью белков трансферрина. Они участвуют в переносе железа из плазмы в клетку и образуются в печени из аминокислот, которые всасываются из пищи во время переваривания. Трансферрины связываются с железом, которое поступает с едой, а после их принимают рецепторы трансферрина. Это приводит к тому, что клеточная мембрана вокруг рецептора выпячивается, образуя небольшой пузырь внутри клетки.
Затем клетка направляет в пузырь пищеварительные ферменты, чтобы железо могло начать всасываться, и рецептор трансферрина возвращается в исходное положение. По всей поверхности клетки этот процесс может происходить 500 раз в секунду.
Когда в дело вступают модифицированные антитела, они устанавливают связь между рецепторами трансферрина и белками-мишенями. TransTAC «обманывает» рецепторы, вместо белка трансферрина рецептор принимает белок-мишень, который попадет в пузырь и переваривается там ферментами. После чего рецепторы возвращаются в исходное положение. Таким образом раковые клетки не получают железа, их рост останавливается.
Статья по теме: Бактерии сальмонеллы помогут в лечении рака
Американские ученые создали несколько модифицированных антител, нацеленных на три различных мембранных белка-мишени, и опробовали их на раковых клетках, выращенных в культуре (in vitro).
Одна из мишеней — белок под названием PD-L1, который посылает иммунной системе сигнал «не трогай меня». Разработанный командой исследователей TransTAC, нацеленный на PD-L1, снизил уровень этого белка на поверхности раковых клеток молочной железы на 98 процентов.
Ученым еще предстоит проверить действие TransTAC на различных группах животных, но у мышей, которым ранее вводили один из видов модифицированных антител, не было выявлено никаких побочных эффектов.
Исследователи считают, что их метод в будущем может стать основой для более совершенных противоопухолевых препаратов и привести к новым способам лечения различных типов рака.
Смотрите нас на youtube, читайте в Telegram. Следите за всем новым и интересным из мира науки на нашей страничке в Google Новости