Хордома — агрессивная опухоль, которая развивается в костях позвоночника или черепа. Она поражает одного из миллиона, не реагирует на стандартную химиотерапию и почти не оставляет шансов. Хирургическое удаление часто невозможно из-за близости к жизненно важным структурам, а лучевая терапия дает лишь временный эффект.
В 1980-х годах, когда мать Пола Уоркмена (Paul Workman), Эна, столкнулась с хордомой, врачи могли лишь наблюдать за прогрессированием болезни. Ученые тогда почти ничего не знали о механизмах ее развития. Смерть матери стала для Уоркмена личным вызовом. Он посвятил карьеру изучению рака, возглавил Центр разработки противоопухолевых препаратов и Лондонский институт исследований рака, но хордома оставалась загадкой.
Прорыв случился, когда международная команда под руководством Уоркмена обнаружила белок брахиури — «двигатель» хордомы. Этот белок активен только в эмбрионе, где контролирует формирование позвоночника, а после рождения «отключается». Однако у некоторых людей он реактивируется, запуская рост опухоли. Брахиури имеет сложную структуру, и до недавнего времени исследователи не видели способов его блокировать.
В 2010-х Уоркмен и коллеги из Оксфордского унвиерситета и Университета Северной Каролины начали масштабный проект по изучению брахиури. Они использовали синхротрон Diamond Light Source — гигантский ускоритель частиц, генерирующий рентгеновские лучи в 10 миллиардов раз ярче солнечных. Это позволило рассмотреть структуру белка с атомной точностью.
«Мы искали „карманы“ на поверхности брахиури, куда могла бы встроиться молекула препарата. Представьте, что вы пытаетесь взломать сейф, но не знаете, где замок. Синхротрон показал нам не только замок, но и отпечатки пальцев на нем», — объяснил Уоркмен.
После пяти лет анализа ученые обнаружили три уязвимых участка. Один из них оказался идеальной мишенью для препаратов нового типа — деградаторов белков. Об этом ученые рассказали в статье, опубликованной в журнале Nature Communications.
Деградаторы белков — революционный класс лекарств. В отличие от традиционных ингибиторов, которые блокируют активность белка, деградаторы заставляют саму клетку уничтожить «врага».
«Представьте, что белок — это сломанный выключатель, вызывающий короткое замыкание. Вместо того чтобы заклеить его скотчем (как делают ингибиторы), деградаторы вырывают выключатель с корнем и выбрасывают в мусор», — пояснил Уоркмен.
Технология Targeted Protein Degradation (TPD) использует клеточную систему утилизации — убиквитин-протеасомный путь. Деградатор состоит из двух частей: одна связывается с брахиури, другая — с ферментом E3-лигазой, который маркирует белок для уничтожения. Клетка сама переваривает брахиури, останавливая рост опухоли.
Статья по теме: CAR T-клеточная терапия показала эффективность в борьбе с атеросклерозом
Брахиури не только питает хордому. Авторы недавнего исследования показали, что белок участвует в метастазировании рака груди, простаты и легких. Этот белок помогает опухолевым клеткам открепляться от исходного очага и мигрировать. Теоретически деградаторы могут замедлить распространение болезни у миллионов пациентов.
В 2022 году у самого Уоркмена диагностировали рак простаты. Болезнь обнаружили на ранней стадии, и лучевая терапия помогла. Но опыт укрепил его решимость:
«Я видел, как технологии спасают жизни. Теперь хочу дать такой шанс другим», — отметил ученый.
Сейчас команда тестирует деградаторы на клеточных культурах хордомы. Если эксперименты пройдут успешно, через два года начнутся испытания на животных. Уоркмен осторожен в прогнозах, но уверен, что у ученых появился шанс в борьбе с редкой формой рака.
Открытие также поможет в лечении десятков других заболеваний, связанных с «неуловимыми» белками — от нейродегенеративных болезней до вирусных инфекций.